Effet des cytokines pro-inflammatoires sur les lésions cérébrales excitotoxiques, rôle du récepteur métabotropique au glutamate

Par Vincent Degos

Financement en 2005

Montant : 33 000€
  • Les lésions cérébrales sont fréquentes chez le prématuré et elles modifient considérablement le pronostic vital et fonctionnel des nouveau-nés. Parmi les facteurs mis en évidence dans cette pathologie figurent la libération massive de glutamate (appelée aussi excitotoxicité) et l’inflammation via les cytokines.
  • Le but de ce projet était d’identifier le rôle des récepteurs métabotropiques au glutamate dans les mécanismes sensibilisants des cytokines pro-inflammatoires. L’effet sensibilisant des cytokines pro-inflammatoires sur les lésions cérébrales excitotoxiques est présent sur plusieurs modèles (in vivo et in vitro) correspondant aux lésions cérébrales des nouveau-nés. Cette sensibilisation nécessite une activation conjointe des récepteurs métabotropiques et des récepteurs NMDA au glutamate. Le blocage des récepteurs métabotropiques au glutamate est neuroprotecteur in vivo et in vitro.
  • Ces résultats offrent la possibilité de mieux comprendre le rôle de l’inflammation et de déterminer des futures stratégies de neuroprotection applicables chez le nouveau-né
Lésion cérébrale

L'équipe

Dr Vincent DEGOS

Dr Vincent DEGOS

Ce projet de recherche a été mené par le Dr Vincent DEGOS et le Pr Pierre GRESSENS (U676, Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement-INSERM Hôpital Robert Debré, Paris)

Contexte

Le pronostic des enfants prématurés dépend principalement des lésions cérébrales présentes à la naissance ou acquises au cours du développement. La physiopathologie des lésions cérébrales est multifactorielle : parmi les facteurs mis en évidence figurent l’hypoxie-ischémie, la libération massive de glutamate (entraînant un phénomène physiopathologique appelé l’excitotoxicité correspondant au relarguage massif du contenu des neurones lors de leurs agressions) et l’inflammation avec production excessive de médiateurs pro-inflammatoires, les cytokines. Le glutamate intervient directement dans le processus d’œdème cérébral par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques. Il existe deux types de récepteurs au glutamate, les récepteur NMDA et les récepteurs métabotropiques. L’injection intracrânienne d’ibotenate (agoniste des récepteurs au glutamate) entraîne des lésions cérébrales qui mime les lésions cérébrales néonatales. Expérimentalement, l’administration de cytokines par voie systémique chez les souriceaux aggrave la taille des lésions cérébrales acquises après l’injection intracrânienne d’iboténate.

Objectifs et Méthodologie

Le but de cette étude était d’identifier le rôle des récepteurs métabotropiques au glutamate dans les mécanismes sensibilisants des cytokines pro-inflammatoires dans des expériences in vivo et in vitro.

In vivo, des souriceaux nouveau-nés, des souris adultes et des rates gestantes ont été traités par de l’interleukine IL-1beta (cytokine pro-inflammatoire) avant de subir une injection intracrânienne de différents agonistes et antagonistes des récepteurs au glutamate dont l’iboténate. La taille des lésions a été quantifiée après le sacrifice des animaux.

In vitro, des cultures isolées de neurones primaires ont été obtenues à partir de cortex d’embryon murin. Les neurones ont été exposés à de l’IL-1beta avant d’être exposés aux mêmes agonistes glutamatergiques. La survie et la toxicité cellulaire ont été quantifiées par quatre techniques différentes.

Etat d'avancement et Résultats

Le prétraitement inflammatoire par l’interleukine a aggravé la taille des lésions cérébrales in vivo dans les trois modèles animaux et la mort neuronale in vitro induite par l’iboténate. Les antagonistes des récepteurs au glutamate ont inhibé l’effet sensibilisant de l’IL-1beta in vivo et in vitro.  

Il apparaît que l’effet sensibilisant des cytokines pro-inflammatoires sur les lésions cérébrales excitotoxiques est présent sur plusieurs modèles correspondant aux lésions cérébrales des nouveau-nés. Cette sensibilisation nécessite une activation conjointe des récepteurs métabotropiques et des récepteurs NMDA au glutamate. Le blocage des récepteurs métabotropiques au glutamate est neuroprotecteur in vivo et in vitro.

Perspectives

Ces résultats offrent la possibilité de mieux comprendre le rôle de l’inflammation et de déterminer des futures stratégies de neuroprotection applicable chez le nouveau-né.

Pour aller plus loin

  • Degos V, Chhor, Gressens P, Mantz J. Neuroinflammation aiguë et stratégies neuroprotectrices Reanimation 2009 ; 18 : 556-565 Voir l'article
  • Degos V, Teissier N, Gressens P, Puybasset L, Mantz J. Inflammation et lésions cérébrales aiguës en anesthésie réanimation. Inflammation and acute brain injuries in intensive care. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2008; 27(12): 1008-15 Voir l'article

Mots clés : cytokines; inflammation; excitotoxicité; rongeur; récepteur NMDA; récepteur métabotropique, glutamate