Défauts de myélinisation des oligodendrocytes associés à une inflammation cérébrale périnatale : Exploration du rôle du récepteur GPR17 et des enzymes clés impliqués dans le métabolisme des oligodendrocytes

En cours

Montant : 50 000€
  • Les oligodendrocytes sont les cellules qui forment la gaine de myéline recouvrant les axones et qui favorise la transmission de l'influx nerveux. Ces cellules myélinisantes permettent de maintenir les neurones en bon état de fonctionnement en leur apportant de l'énergie. Le récepteur GPR17 est un facteur clé qui régule la maturation de ces cellules.
  • L’objectif de ce projet est d’évaluer si des défauts de la maturation des oligodendrocytes dus à une inflammation systémique périnatale sont également accompagnés par des changements de leur métabolisme et de l’expression du récepteur GPR17. De plus, il sera déterminé si les modifications et les défauts de myélinisation peuvent être restaurés par des ligands du récepteur GPR17.
  • Les résultats de ces études fourniront des informations sur le rôle du récepteur GPR17 dans les lésions cérébrales induites par l’inflammation périnatale et permettront de déterminer si les modifications et les défauts de myélinisation peuvent être restaurés par des agents pharmacologiques stimulant ce récepteur.
Lésion cérébrale

L'équipe

Marta BOCCAZZI

Ce projet sera mené dans le cadre d’un post-doctorat par Mme Marta BOCCAZZI. Il sera réalisé au sein de l’unité INSERM U1141 Neuroprotection du cerveau en développement dirigée par le Pr Pierre Gressens. Mme Boccazzi est docteur en physiologie et en pharmacologie.

Contexte

Une des principales causes de naissance prématurée est l'exposition de la mère, et donc du fœtus, à l'inflammation systémique. En outre, la naissance avant 28 semaines de gestation conduit à un risque élevé de paralysie cérébrale qui est associée, entre autre, à un défaut dans le développement des oligodendrocytes. Les oligodendrocytes sont les cellules qui forment la gaine de myéline recouvrant les axones et qui favorisent la transmission de l'influx nerveux. Ces cellules myélinisantes sont également importantes pour maintenir les neurones en bon état de fonctionnement en leur apportant de l'énergie. Les modifications de certaines voies métaboliques (c’est-à-dire du processus de production de l’énergie) peuvent influencer leur capacité à proliférer et se différencier, modifiant profondément leurs fonctions.

Un autre facteur clé qui régule la maturation de ces cellules est le récepteur GPR17. Sa stimulation avec des agents pharmacologiques favorise la différenciation des précurseurs des oligodendrocytes.

Objectifs et Méthodologie

L’objectif de ce projet est d’évaluer si des défauts de la maturation des oligodendrocytes dus à une inflammation systémique périnatale sont également accompagnés par des changements de leur métabolisme et de l’expression du récepteur GPR17. De plus, il sera déterminé si les modifications et les défauts de myélinisation peuvent être restaurés par des ligands du récepteur GPR17.

Ce projet sera mené en utilisant un modèle de souris soumise à une inflammation systémique périnatale et se déroulera en 3 phases :

  • Evaluation des changements dans l'expression du récepteur GPR17 dans le cerveau de souris soumises à une inflammation systémique périnatale, et de l'expression d'enzymes clés impliquées dans le métabolisme des oligodendrocytes
  • Caractérisation in vitro du dysfonctionnement des cellules précurseurs des oligodendrocytes isolées dans le cerveau de souris soumises à l'inflammation systémique périnatale et évaluation de l’effet de ligands du récepteur GPR17
  • Evaluation de la restauration par les ligands du récepteur GPR17 des défauts de myélinisation chez les souris soumises à une inflammation systémique périnatale

Etat d’avancement

Ce travail débutera en janvier 2018.

Apports et perspectives

Les résultats de ces études fourniront des informations sur le rôle du récepteur GPR17 dans les lésions cérébrales induites par l’inflammation périnatale et donneront la possibilité de corriger les altérations des oligodendrocytes à travers une nouvelle approche pharmacologique basée sur la modulation de GPR17, jetant ainsi les bases de futures thérapies.

Pour aller plus loin

  • Boccazzi M, Lecca D, Marangon D, Guagnini F, Abbracchio MP & Ceruti S (2016) A new role for the P2Y-like GPR17 receptor in the modulation of multipotency of oligodendrocyte precursor cells in vitro. Purinergic Signal. 12; 661–72. Voir l'article
  • Van Tilborg E, Heijnen CJ, Benders MJ, van Bel F, Fleiss B, Gressens P, Nijboer CH. Impaired oligodendrocyte maturation in preterm infants: Potential therapeutic targets. Prog Neurobiol. 2016; 136:28-49. Voir l'article