Etude de la neuroinflammation impliquée dans les séquelles neurologiques
Vers de nouvelles pistes de prévention des lésions cérébrales : étude de l'inflammation cérébrale
- Montant alloué : 56 000 €
- Financé en : 2017
- Statut : Clôturé
Nom du projet
Handicaps neurocognitifs associés à un retard de croissance intra-utérin : régulation de la neuro-inflammation, une nouvelle cible pour la neuroprotection
L'équipe
Ce projet de recherche a été mené par le Dr Aline RIDEAU, docteur en neurosciences et médecin – pédiatre au service de Réanimation Néonatale de l’Hôpital Robert Debré à Paris (France). Aline RIDEAU s’intéresse à la physiopathologie du cerveau en période périnatale, et ses recherches portent sur des stratégies innovantes de neuroprotection.
À retenir
– Le petit poids de naissance, conséquence d’un retard de croissance du fœtus, survient dans 10 % des grossesses et représente un risque élevé de séquelles neurologiques telles que la PC ou les troubles d’apprentissage. L’inflammation du cerveau pourrait être responsable des troubles du neurodéveloppement observés à la suite d’un retard de croissance fœtal.
– Ce projet visait à déterminer, à l’aide de techniques innovantes d’imagerie cérébrale, quels sont les gènes les plus affectés par un retard de croissance intra-utérin, quel est leur rôle dans la régulation de l’inflammation cérébrale, et s’ils pourraient être la cible de traitements afin de réduire les dommages cérébraux.
La myélinisation et la fonction cérébrale sont toutes deux altérées de manière significative dans ce modèle de retard de croissance intra-utérin. Ces altérations, détectées d’abord dans la matière blanche par l’IRM réduisent de manière significative la connectivité corticale. Le retard de croissance fœtale est associé à une dysmaturation de la substance blanche. Les analyses transcriptomiques et de réseaux de gènes révèlent non seulement un déficit de myélinisation chez les ratons soumis à un retard de croissance, mais aussi une dérégulation importante des gènes contrôlant la neuro-inflammation et le cycle cellulaire à la fois dans les oligodendrocytes et la microglie.
– Ces travaux suggèrent une base neuro-inflammatoire pour les troubles neurocognitifs observés chez les nourrissons ayant un retard de croissance intra-utérin. Ils pourraient permettre de développer de nouvelles pistes de prévention des lésions cérébrales et de nouvelles stratégies de neuroprotection clinique.
Le petit poids de naissance, conséquence d’un retard de croissance du fœtus, survient dans 10 % des grossesses et représente un risque élevé de séquelles neurologiques telles que la PC ou les troubles d’apprentissage. Ce lien, constaté, est encore mal compris. L’hypothèse est faite qu’une inflammation du cerveau, facteur de risque connu, pourrait être responsable des troubles du neurodéveloppement observés à la suite d’un retard de croissance fœtal (RCF).
Il a été récemment démontré expérimentalement que le RCF provoque une altération de la maturation cérébrale et une dysrégulation de gènes impliqués dans le contrôle de la neuro-inflammation, notamment dans les cellules microgliales cérébrales.
Ce projet de recherche vise donc à étudier les mécanismes de contrôle de l’inflammation cérébrale en déterminant, notamment à l’aide de techniques innovantes d’imagerie cérébrale, quels gènes sont les plus affectés par un retard de croissance intra-utérin, quel est leur rôle dans la régulation de l’inflammation cérébrale, et s’ils pourraient être la cible de traitements afin de réduire les dommages cérébraux.
Les gènes les plus relevants seront étudiés fonctionnellement en utilisant des méthodes innovantes incluant les vecteurs thérapeutiques de type 3-DNA dendrimères, l’évaluation de la microstructure cérébrale par IRM ex vivo et de la connectivité cérébrale in vivo par Doppler ultrasensible.
Les résultats du projet confirment que le régime pauvre en protéine (Régime LPD - Low Protein Diet) induit bien une modification de l’expression des microARN dans la microglie et dans les oligodendrocytes chez les ratons. Sur 1232 micro-ARN étudiés, 33 étaient dérégulés dans la microglie à P4 et 17 dans les oligodendrocytes à P4. Les gènes qui ont des cibles communes à ces micro-ARN ont ensuite été identifiés et 8 gènes ont été retenus.
La myélinisation et la fonction cérébrale sont toutes deux altérées de manière significative dans notre ce modèle de retard de croissance intra-utérin. Ces altérations, détectées d'abord dans la matière blanche à l'imagerie par résonance magnétique, ont réduit de manière significative la connectivité corticale évaluée par l'imagerie ultrasonore ultrarapide. Le retard de croissance fœtale a été associé à une dysmaturation de la substance blanche, comme le montrent les profils immunohistochimiques et les analyses de puces à ADN. Les analyses transcriptomiques et de réseaux de gènes révèlent non seulement un déficit de myélinisation chez les ratons soumis à un retard de croissance, mais aussi une dérégulation importante des gènes contrôlant la neuro-inflammation et le cycle cellulaire à la fois dans les oligodendrocytes et la microglie.
Les résultats de ce projet contribuent à mieux comprendre la régulation de l’activation microgliale en général et l’impact d’un retard de croissance fœtal sur le cerveau en développement en particulier. Ils suggèrent une base neuro-inflammatoire pour les troubles neurocognitifs observés chez les nourrissons ayant un retard de croissance intra-utérin. Ils pourraient permettre de développer de nouvelles pistes de prévention des lésions cérébrales et donc des séquelles neurologiques ultérieures.
Pour aller plus loin
Rideau Batista Novais A, Pham H, Van de Looij Y, Bernal M, Mairesse J, Zana-Taieb E, Colella M, Jarreau PH, Pansiot J, Dumont F, Sizonenko S, Gressens P, Charriaut-‐Marlangue C, Tanter M, Demene C, Vaiman D, Baud O. Transcriptomic regulations in oligodendroglial and microglial cells related to brain damage following fetal growth restriction. Glia. 2016 Dec;64(12):2306-‐2320.