Potentiel myélinisant des cellules souches neurales embryonnaires

Des cellules neurales humaines comme outil de thérapie cellulaire ?

Par Delphine BUCHET

Nom du projet

Etude du potentiel myélinisant des cellules souches neurales embryonnaires humaines : vers une thérapie cellulaire des atteintes motrices cérébrales

L'équipe

Ce projet de recherche a été mené par Mme Delphine BUCHET (INSERM U 546, Université P. et M. Curie, Laboratoire des affections de la myéline et des canaux ioniques musculaires, Paris) sous la direction du Dr Anne BARON-VAN EVERCOOREN.

À retenir

– Les cellules souches neurales ont la capacité de générer un grand nombre de cellules et de se différencier dans tous les types cellulaires composant le système nerveux, permettant d’envisager le remplacement des cellules de la substance blanche atteinte. Les oligodendrocytes sont des cellules non nerveuses du système nerveux central ayant la capacité de fabriquer de la myéline, particulièrement vulnérables à l’ischémie/hypoxie.

– Ce projet visait à optimiser l’obtention de cellules cérébrales du lignage oligodendrocytaire à partir de cerveau embryonnaire/fœtal humain afin d’envisager leur utilisation pour réparer la substance blanche dans des modèles expérimentaux de PC.

– Les résultats obtenus ont montré que le thalamus pouvait générer un grand nombre de cellules du lignage oligodendrocytaire in vitro. Les premiers essais de greffe ont montré que ces cellules humaines étaient capables dans certains cas de générer de la myéline chez une souris hypomyélinisée, mais ces travaux doivent être confirmés par d’autres études pour envisager une thérapie cellulaire chez l’homme.

Parmi les différentes approches thérapeutiques envisagées pour traiter les troubles moteurs d’origine cérébrale qui touchent un grand nombre d’enfants prématurés, la thérapie cellulaire apparaît comme prometteuse. En particulier, les cellules souches neurales ont la capacité de générer un grand nombre de cellules et de se différencier dans tous les types cellulaires composant le système nerveux, permettant d’envisager le remplacement des cellules de la substance blanche atteinte. Dans la période périnatale, la substance blanche est peuplée majoritairement d’oligodendrocytes immatures (les oligodendrocytes sont des cellules non nerveuses du système nerveux central ayant la capacité de fabriquer de la myéline), qui sont particulièrement vulnérables au stress oxydatif provoqué par l’ischémie/hypoxie. Des études menées chez le rongeur ont déjà montré la capacité de ces cellules souches neurales à générer ou à réparer la myéline dans différents modèles d’atteinte de la substance blanche.

Cependant, chez le primate, et en particulier chez l’humain, la difficulté à obtenir des cellules du lignage oligodendrocytaire à partir de cellules souches in vitro a longtemps été un frein à ce type d’approches et les conditions requises pour optimiser le remplacement des cellules de la substance blanche périventriculaire sont encore mal connues.

Ce projet, divisé en trois parties, vise donc à optimiser l’obtention de cellules cérébrales du lignage oligodendrocytaire à partir de cerveau embryonnaire/fœtal humain afin d’envisager leur utilisation pour réparer la substance blanche dans des modèles expérimentaux de PC.

La première partie du projet vise à déterminer la zone du cerveau la plus apte à générer des oligodendrocytes myelinisants.

La deuxième partie du projet vise à amplifier le phénomène, les cellules nerveuses embryonnaires humaines étant mises en culture et soumises à des traitements visant à favoriser leur différenciation vers le lignage oligodendrocytaire.

Dans la troisième partie du projet, les cellules sont triées en vue de leur greffe dans des modèles animaux de lésion de la substance blanche périventriculaire afin d’évaluer leur capacité à réparer la myéline in vivo.

Les propriétés de prolifération et de myélinisation des trois grandes régions du cerveau antérieur étudiées (cortex, éminence ganglionnaire et thalamus) sont différentes ; en particulier, il a été mis en évidence le potentiel de différenciation du thalamus, majoritairement gliale et en particulier oligodendrocytaire, laissant supposer que cette région peut générer un grand nombre de cellules du lignage oligodendrocytaire in vitro.

La capacité de molécules dites morphogènes à augmenter l’ampleur du phénomène de différenciation oligodendrocytaire des cellules fœtales n’a pas pu être mise en évidence.

In vivo, les premiers résultats de la greffe des différents types de cellules étudiés dans un modèle dysmyélinique (la souris shiverer) ont indiqué que, dans certaines conditions, les cellules humaines sont capables de générer de la myéline.

Ces travaux, qui devraient se poursuivre par de nouveaux essais de greffe chez la souris pour améliorer les conditions de greffe chez le rat puis chez le primate, pourront permettre d’effectuer un nouveau pas vers les connaissances nécessaires pour envisager la thérapie cellulaire des maladies démyélinisantes et offrir un nouvel espoir pour les patients atteints de PC.

Pour aller plus loin

D Buchet, A Baron-Van Evercooren In search of human oligodendroglia for myelin repair. Neurosciences Letters 2009; 456: 112-9
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Buchet D, Garcia C, Deboux C, Nait-Oumesmar B, Baron-Van Evercooren A. Human neural progenitors from different foetal forebrain regions remyelinate the adult mouse spinal cord. Brain 2011: 134; 1168-83
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