Rôle du récepteur NMDA microglial

La physiopathologie de lésions cérébrales aigües de l’adulte, mais aussi de l’enfant, implique divers facteurs tels qu’une hypoxie ischémie, une libération excessive de glutamate induisant une cascade excitotoxique, ainsi que des processus inflammatoires avec production excessive de médiateurs pro-inflammatoires. L’excitotoxicité est médiée par le glutamate, principal neurotransmetteur ayant un effet synaptique excitateur rapide dans le système nerveux central. Lorsque l’excitation au glutamate est excessive, par exemple après un phénomène ischémique, le glutamate est alors impliqué dans la cascade excitotoxique, responsable de la mort cellulaire. De façon concomitante, la microglie, macrophage résidant du cerveau, joue un rôle clef dans les processus de lésions cérébrales aigües du prématuré. Dès son activation, la microglie est capable de « re-larguer » des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines, du NO et des radicaux libres qui vont induire, maintenir ou aggraver la dégénération neuronale. L’excitotoxicité est principalement médiée par les récepteurs NMDA au glutamate. Ces derniers n’ont jamais été décrits de façon claire sur la microglie. De plus, les mécanismes conduisant à l’activation microgliale dans ce contexte d’excitotoxicité restent pour le moment inconnus.

L’équipe de P. Gressens a mis en évidence la présence de récepteurs au glutamate (sous unité NR1) à la surface des microglies in vivo chez le souriceau et la souris adulte, chez l’homme au stade fœtal ou adulte ainsi qu’in vitro sur culture primaire de microglie.

Ce projet de recherche qui s’inscrit dans la continuité du travail mené par l’équipe de P. Gressens avait pour objectif :
- de rechercher et caractériser les sous-unités du récepteur NMDA microglial chez la souris in vivo et in vitro, par des techniques d’immunofluorescence
- d’analyser les conséquences de son activation ou de son inhibition (par la mémantine, inhibiteur des récepteurs NMDA) dans plusieurs modèles de lésions cérébrales néonatales, in vivo et in vitro.

Deux sous-unités (NR2B et NR2D) du récepteur NMDA ont été retrouvées à la surface des microglies de souris.

L’activation microgliale semble inhibée par la présence de mémantine in vitro. Lorsque l’on utilise la mémantine dans un modèle de traumatisme crânien chez la souris, on constate que les lésions sont nettement moindres chez les souris ayant été pré-conditionnées par de la mémantine.

Les travaux de V. Chhor sur le rôle de la microglie dans les lésions cérébrales périnatales se sont poursuivis et ont visé à continuer de caractériser les autres sous-unités du récepteur NMDA microglial, et à établir les effets de la mémantine sur l’activation microgliale dans le traumatisme crânien.